Hogyan próbálja az evolúció csökkenteni a daganatos elfajulást?

Az MTA-ELTE Lendület Biofizikai Kutatócsoport, illetve az MTA-ELTE Lendület Evolúciós Genomika Kutatócsoport vezetői, Derényi Imre és Szöllősi Gergely János a Nature Communications folyóiratban közölték világos matematikai modellre alapozott okfejtésüket, mely szerint az evolúció a daganatos elfajulás kockázatát a megújuló szövetek hierarchikus szervezésével, s ezen keresztül a sejtosztódások számának minimumon tartásával igyekszik mérsékelni.

Derényi és Szöllősi modelljükben azt vizsgálják, hogy egy hierarchikusan szervezett önmegújító rendszer milyen paraméterek mellett közelítheti meg az osztódási teher optimális – vagyis a log2(N) elméleti minimumhoz legközelebb eső – értékét. Szövetmodelljükben a hierarchia legalsó szintjén őssejtek állnak, amelyek semmilyen specializált feladatot nem látnak el, ellenben állandó utánpótlást biztosítanak a rendszer számára. A hierarchia legfelső szintjét pedig azok a véglegesen elkötelezett (szakkifejezéssel: terminálisan differenciált) sejtek alkotják, amelyek a szövet tényleges funkcióit ellátják, ellenben osztódásra már nem képesek, és rövid pályafutásuk végeztével utód nélkül elpusztulnak. Ilyen terminálisan differenciált sejtek például a vér keringő sejtjei, a bélhám felszívó és nyáktermelő sejtjei vagy a bőr hámsejtjei, amelyek naponta milliárdszám hullanak el, de ugyanilyen számban pótlódnak is. A hierarchia közbülső – az őssejtek és a terminálisan differenciált sejtek közé eső – rétegeit a differenciálódás különböző fokán álló, a szövet élettani szerepe szerint nem funkcionáló, ám osztódóképes sejtek népesítik be.

A terminálisan differenciált, osztódásképtelen legfelső réteg kivételével az őssejtek és az összes közbülső réteg sejtjei háromféle osztódáson mehetnek keresztül. Osztódhatnak egyfelől szimmetrikusan úgy, hogy mindkét utódsejt megőrzi az anyasejt differenciáltsági állapotát. Az ilyen szimmetrikus megújító osztódások két egyforma, az anyasejt hierarchikus rétegében maradó leánysejtet eredményeznek. Osztódhatnak aztán a sejtek úgy is, hogy a két leánysejt közül az egyik megőrzi az anyasejt rétegidentitását, a másik viszont kicsit tovább differenciálódva átlép az eggyel feljebb lévő hierarchikus rétegbe. Ezeket az osztódásokat aszimmetrikusnak nevezzük. Végezetül az is lehetséges, hogy egy szimmetrikus osztódás által termelt mindkét leánysejt a differenciálódás útjára lép, és együtt kerülnek át az eggyel feljebb lévő rétegbe. Ezek a szimmetrikus differenciációs osztódások.

A rendszer állandósult, homeosztatikus állapotában – amely a kifejlett szervezetre jellemző – az egyes rétegeket alkotó sejtek száma időben változatlan. Az őssejtek rétegétől eltekintve minden réteg nyer sejteket az eggyel alatta lévő réteg aszimmetrikus és szimmetrikus differenciációs osztódásaiból, és a terminálisan differenciált sejtek rétegétől eltekintve minden réteg szintén nyerhet sejteket a rétegen belüli szimmetrikus megújító osztódások révén (az aszimmetrikus osztódások csak megőrzik a sejtszámot, de nem adnak hozzá). Ugyanakkor a legfelső kivételével valamennyi réteg a szimmetrikus differenciációs osztódásokkal veszít sejteket, míg a legfelső réteg vesztesége a folyamatos sejtpusztulásból adódik. Homeosztatikus állapotban ezek a nyereségek és veszteségek pontosan kiegyenlítik egymást, ezért marad minden rétegben állandó a sejtek száma.

A fentebb vázolt rendszer viselkedése különböző paraméterekkel írható le, mint például a sejtek száma az egyes rétegekben, a hierarchikus rétegek száma, a háromféle kimenetelű osztódási típus valószínűsége vagy az egy őssejt által megtermelendő véglegesen differenciált sejtek teljes száma. A modell matematikai kifejtése azt a meglepő eredményt szolgáltatta, hogy a teljes élethosszra számított osztódási teher – a születés utáni első őssejteket az élet legutolsó terminálisan differenciálódott sejtjeivel összekötő osztódási láncolat hossza, röviden D – a rendszer bizonyos paramétereitől teljesen független. Nem befolyásolja például a D értékét az egyes rétegeket benépesítő sejtek száma. Még az őssejteké sem, olyannyira, hogy elvben egyetlenegy őssejt is elvihet a hátán egy komplett hierarchikus fát. (A szerzők hozzáteszik, hogy egy ilyen rendszerbeállítás igen labilis és sérülékeny lenne, ezért valószínűtlen, hogy a természetben megtaláljuk. Ugyanakkor kísérletekből tudjuk, hogy az egerek vérképzését csakugyan egyetlenegy őssejt is képes felépíteni és fenntartani.) Nem függ továbbá az osztódási teher sem a különböző osztódási típusok részarányától, sem a differenciációs osztódások gyakoriságának pontos értékétől.

Derényi és Szöllősi levezetéséből kiderült, hogy a D értékét igazából alig néhány paraméter befolyásolja. Az egyik az, hogy egy őssejtnek a teljes élethossz alatt hány terminálisan differenciált sejtet kell létrehoznia. A másik a hierarchikus rétegek száma. A harmadik pedig az, hogy az egymással szomszédos hierarchikus szintekben hogyan aránylik egymáshoz a differenciált sejtek előállításának gyakorisága, röviden differenciációs rátája. A D-t leíró egyenlet elemzése megmutatta, hogy a szomszédos rétegek differenciációs rátáinak optimális aránya 2, vagyis a rendszer akkor működik optimálisan, ha a hierarchiában alulról fölfelé haladva a felsőbb réteg sejtjei mindig kétszer olyan gyakran differenciálódnak, mint az eggyel alatta lévő réteg sejtjei. Ez a következtetés remekül egybecseng azokkal a kísérletekre alapozott becslésekkel, amelyek szerint a vérképző őssejtek csupán évente egyszer vagy még ritkábban mennek át differenciációs osztódáson.

A kutatás részletesebb ismertetése az MTA honlapján olvasható, az eredeti publikáció pedig a Nature hasábjain érhető el.


Kapcsolódó cikkek

MKOT 2017. Minden jog fenntartva. Website by Ranlom